蛋白质类药物在癌症治疗中发挥着愈加重要的作用。然而蛋白质类药物具有特定的缺陷，如不具有肿瘤选择性，在细胞和组织内的渗透性差，有较大的副作用等，限制了其在癌症治疗中的应用。如何对蛋白质类药物进行修饰以解决以上问题，是当前癌症治疗领域的重要研究方向。

图1. GOX-P(DEGMA-co-DPA)的合成、自组装为纳米颗粒(a)，及对温度和pH值的响应(b)。

近期，北京大学跨学部生物医学工程系高卫平教授团队联合北京大学口腔医院邓旭亮教授团队筛选出了一种新型的温敏酸敏型高分子修饰的蛋白质药物，极大的改善了原药的性能：修饰后的药物具有较高的肿瘤选择性和在肿瘤内的渗透性，低副作用；应用于癌症的饥饿、氧化及免疫治疗，具有显著增强的疗效。

该研究采用葡萄糖氧化酶 （GOX） 作为原型药物，它可以消耗肿瘤内的葡萄糖，并产生过氧化氢，通过饥饿及氧化作用协同杀死癌细胞。修饰后的药物（GOX-P(DEGMA-co-DPA)），包含具有温敏性的聚（二（乙二醇）甲醚甲基丙烯酸酯） （PDEGMA） ，及具有酸敏性的聚（ 2- （二异丙基氨基）乙基甲基丙烯酸酯）（PDPA），因而同时具有温敏及酸敏特性。温敏特性便于药物的纯化。酸敏性对于改善药物的性能有重要的意义：在偏酸性的肿瘤微环境内，酸敏性的PDPA被质子化从而带正电荷，更易被癌细胞吸收从而杀死肿瘤细胞；同时促进转吞作用，实现在肿瘤组织内部的深入。另外，在肿瘤内部，带正电荷的PDPA与带负电的GOX能够形成纳米颗粒，阻止了大的聚集物的形成；相反，在肿瘤周边正常组织的中性环境下，GOX-P(DEGMA-co-DPA)会形成大的聚集物，从而阻止药物在正常组织内的渗透，降低副作用。

小鼠的动物实验验证了GOX-P(DEGMA-co-DPA)显著增强的抗癌治疗效果，在携带B16-F10肿瘤的小鼠中实现了100%的存活率。更为重要的是，在与免疫抑制分子PD-1联用时，远处肿瘤的生长也得到了较好的抑制，即远隔效应，揭示了将该药物用于免疫治疗的前景。

图2. GOX-P(DEGMA-co-DPA)在正常组织和偏酸性的肿瘤微环境内具有不同的特性，因而用于肿瘤选择性的饥饿、氧化及免疫治疗。

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https://doi.org/10.1002/adma.202209765

该工作是团队近期关于抗癌药物修饰及药物递送方向的最新进展之一。高卫平教授团队致力于蛋白质类抗癌药物的高聚物或多肽修饰，以提高药物疗效，降低副作用，促进药物在临床上的应用。在过去的两年中，团队已取得一系列开创性成果，如创新性地提出了蛋白质药物的定点原位聚合方法（JACS 2023, 145, 3, 1707–1713；Biomacromolecules 2022, 23, 11, 4834–4840；Nano Lett. 2022, 22, 20, 8294–8303，ACS Appl. Mater. Interfaces 2022, 14, 29, 32823–32835；ACS Appl. Mater. Interfaces 2021, 13, 1, 88–96），解决了传统的聚乙二醇（PEG）化修饰存在的非定点偶联、偶联效率低的问题，并且通过对肿瘤微环境的响应，极大提高了药物的肿瘤渗透性；发展了类弹性蛋白多肽（ELP）的融合方法，合成的蛋白质药物-多肽偶联物（Biomaterials 2021，264, 120447）达到1个月的蛋白质零级释放与肿瘤微环境响应性释放（Adv. Sci. 2019, 1900586），显著延长了循环半衰期。